Лепка 

Нейрофиброматоз 1 и 2 типа. Нейрофиброматоз II типа: симпотмы, виды, причины, методы диагностики. Нейрофиброматоз – природа заболевания

Что это такое — нейрофиброматоз? Болезнью Реклингхаузена или нейрофиброматозом 1 типа называют заболевание, связанное с нарушением фактора, подавляющего рост опухолей в организме . Частота встречаемости — около 1 случая на 5000 человек. Имеет множество синонимов названия, например, периферический нейрофиброматоз или нейрофибролипоматоз.

Имеет эта болезнь генетическую основу: дефект 17 хромосомы. Именно поэтому она относится к группе наследственных заболеваний . Пенетрантность данной мутации 100% — это значит, что болезнь не может «скрываться» за здоровыми генами. Если нарушение есть, то оно проявится у всех пациентов. Передача нейрофиброматоза — аутосомно-доминантная, т.е. передается от родителей к ребенку независимо от пола.

Примечание! Несмотря на то, что в окончательных исследованиях по данной болезни не отмечена генетическая связь ее передачи с полом, однако частота встречаемости нейрофиброматоза среди женщин в 3 раза больше, чем у мужчин.

Болезнь Реклингхаузена может носить не только наследственный характер: в половине случаев это спонтанная мутация гена.

Механизм развития заболевания

Так как в результате генетической поломки нарушается синтез белков, в норме блокирующих появление новообразований, возникает их избыточный рост . В здоровом организме каждая клетка имеет свой определенный срок жизни, т.е. количество делений, после которого наступает ее гибель. Однако порой, под воздействием внешних или внутренних факторов, происходит мутация, клетка утрачивает способность к самоликвидации и размножается бесконечное количество раз. В норме иммунитет человека «вычисляет» данные поломки и уничтожает поврежденные клетки. Однако при сбое системы распознавания они остаются, а из клонов образуются опухоли.

Так и при болезни Реклингхаузена появляется обилие новообразований. Сами по себе они доброкачественные, но из-за риска озлокачествления, а также из-за бесконтрольного роста в любых органах и тканях они несут угрозу жизни человека.

Симптомы нейрофиброматоза

Поражаются данным заболеванием главным образом следующие органы и системы:

  • кожа;
  • глаза;
  • нервная система;
  • опорно-двигательный аппарат.

Поражение кожи является первым симптомом, по которому возможно заподозрить наличие нейрофиброматоза 1 типа у детей. На коже появляются пятна (у некоторых бывают врожденные). Они гладкие, не выступающие над кожей, не создающие дискомфорта ребенку. Данные пятна имеют разную окраску, чаще это оттенки коричневого цвета, иногда с некоторой синюшностью. Их количество с каждым годом увеличивается, к рассасыванию они не склонны.

Важно! Пятна такого рода являются одним из диагностических критериев, позволяющих заподозрить нейрофиброматоз у грудничка. Если на теле ребенка их насчитывается 5 штук и размеры их превышают 0,5 см, то это должно насторожить.

Второй кожный признак — веснушки . Однако это не те привычные пятнышки на носу и на лице. Появляются веснушки группами, и располагаются обычно в нетрадиционных местах (подмышечная, подколенная ямка) .

Примечание! Месторасположение данных высыпаний чаще всего совпадает с областью наибольшего трения и механического воздействия на кожу (место трения воротничка или рукавов одежды).

Третьим симптомом нейрофиброматоза на коже являются множественные опухолевидные разрастания — нейрофибромы . Количество данных образований у каждого пациента индивидуально. При нейрофиброматозе у детей они бывают единичными или могут полностью отсутствовать.

В подростковом возрасте количество опухолевых образований значительно возрастает, в дальнейшем процесс появления нейрофибром протекает индивидуально: у некоторых продолжают появляться новые образования, а у других уже имеющиеся увеличиваются в размерах, достигая большого объема.

Чаще всего данные образования безболезненные, мягкие, не спаянные с окружающей кожей. Могут в 10% случаев малигнизироваться .

Примечание! Данные опухолевые образования могут появляться не только на поверхности кожи, также возможен их рост на слизистых (дыхательные пути, ЖКТ), что может привести к жизнеугрожающей ситуации (например, асфиксия).

Признаком поражения глаз являются гамартомы, их второе название — узелки Лиша. Образуются данные пятна на радужке и при обычном осмотре видны плохо . Подтвердить наличие данного образования может лишь офтальмолог.

Небольшие оранжевые пятнышки на радужке — гамартомы

Примечание. Узелки Лиша являются достоверным признаком болезни Реклингхаузена.

Нейрофиброматоз вызывает нарушения как в центральной, так и в периферической нервной системе. Со стороны последней наблюдается образование множества доброкачественных образований: неврином и нейрофибром.

Выглядят данные опухоли как бугорки на поверхности кожи, мягкие по консистенции, иногда пигментированные. Располагаются на любой части тела и по размерам редко превышают пару сантиметров. Если все же данные образования достигают больших размеров, то они имеют свойство сдавливать лимфатические сосуды с нарушением оттока лимфы.

Результат сдавления сосудов — слоновость

При поражении центральной нервной системы страдает головной и спинной мозг. В полости черепа и в позвоночном канале могут образовываться множественные опухоли:

  • глиома;
  • менингиома;
  • астроцитома;
  • эпиндимома.

Главным проявлением данных образований является синдром сдавления головного или спинного мозга. Возникают частые головные боли, головокружения, мышечная слабость, нарушение функции органов чувств, пропадает осязание и другие виды тактильной чувствительности.

Кроме симптомов, связанных с морфологическими повреждениями центральной нервной системы, могут присутствовать психические нарушения : задержка психомоторного развития, склонность к депрессии или, наоборот, к приступам агрессии.

МРТ множественных опухолевых образований головного мозга. А — без контраста (очаги поражения плохо визуализируются), Б — четкое изображение после введения контраста.

Поражения опорно-двигательного аппарата проявляются в разнообразных деформациях скелета (искривления позвоночника, длинных трубчатых костей, черепа, грудной клетки), появлении псевдоартрозов, кист, костных дефектов .

Диагностика

Диагноз болезни Реклингхаузена ставится по наличию двух и более признаков из ниже перечисленных :

  • более 5 пятен на теле ребенка размером 0,5 см и более 6 размером 1,5 см у взрослых;
  • веснушчатые высыпания атипичной локализации;
  • 2 и более нейрофибромы;
  • наличие опухоли центральной системы (особенно с поражением зрительного нерва);
  • 2 и более гамартомы;
  • наличие деформаций скелета;
  • ранее выставленный диагноз «нейрофиброматоз» у ближайших родственников.

Совет! Для подтверждения или исключения нейрофиброматоза 1 типа необходимо обратиться к врачу-дерматологу, онкологу, генетику, хирургу, офтальмологу, травматологу.

Лечение

Этиологического лечения нейрофиброматоза не существует. А значит, невозможно предотвратить прогрессирование заболевания. Единственным методом, помогающим при данной болезни, является хирургический. Показаниями для его использования при удалении нейрофибром являются:

  • образования больших размеров;
  • наличие единичных нейрофибром;
  • образования, угрожающие жизни человека (локализация в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте).

При большом количестве нейрофибром данный метод неприменим, т.к. невозможно полностью иссечь все ткани. Также хирургическое лечение не дает гарантию того, что на этом месте не возникнет рецидив опухоли.

При наличии деформаций скелета возможна их коррекция.

Также по жизненным показаниям удаляются опухоли, локализованные в ЦНС, при условии возможности хирургического доступа к ним (поверхностно расположенные единичные опухоли головного мозга).

При озлокачествлении нейрофибром к хирургическому лечению добавляется лучевая и химиотерапия.

Болезнь Реклингхаузена является тяжелым врожденным генетическим заболеванием. Поражая все органы и системы, она создает еще и косметические уродства. Однако в последние годы появилось несколько препаратов для лечения данной болезни, проходящих клинические испытания . И, возможно, в ближайшем будущем появится эффективное средство для помощи людям, страдающим от нейрофиброматоза.

Нейрофиброматоз II (второго) типа (НФ2) - аутосомно-доминантное наследственное заболевание, которое наследуется или возникает спонтанно, характеризующееся образованием множественных доброкачественных опухолей, преимущественно шванном и менингиом, локализующихся в центральной нервной системе и по ходу периферических нервов. Несмотря на доброкачественную природу новообразований, заболевание часто приводит к летальному исходу вследствие формирования внутричерепных неоперабельных опухолей, нарушающих функции мозга. Медикаментозного лечения этой болезни не существует, более того, пациенты вынуждены подвергаться многократным хирургическим вмешательствам по удалению опухолей, что рано или поздно приводит к глухоте и слепоте. Развитие заболевания связано с повреждением гена NF2 . С мутациями в этом гене связано как образование спорадических шванном и менингиом по всему телу, так и развитие опухолей, на первый взгляд не связанных с нейрофиброматозом, например, злокачественных мезотелиом.

Эпидемиология

Нейрофиброматоз II типа встречается у 1 из 50 тысяч новорожденных.

Этиология

Ген НФ2 локализуется на длинном плече 22 хромосомы (22q12) и кодирует синтез супрессора опухолевого роста - белка мерлина или шванномина. Свойства и структура мерлина очень близки к трём гомологичным белкам - эзрину, радиксину и моэзину (откуда он и получил своё название M oezin E zrin R adixin L ike proteIN ). Все эти белки функционируют как мембранные организаторы и обеспечивают в первую очередь построение и функционирование клеточного скелета (системы микротрубочек). Наибольшее значение данные белки имеют в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения.

Мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне не проявляется, так как аллельный ген производит РНК для синтеза достаточного для нужд клетки белка. При его повреждении (в «результате второго генетического события») синтез нормального мерлина в клетке прекращаеся, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост.

Клиническая картина

Возникающие при нейрофиброматозе II типа опухоли - доброкачественные, но более биологически агрессивные по сравнению с новообразованиями при нейрофиброматозе I типа. Вероятность развития ассоциированных злокачественных опухолей у больных с НФ2 увеличивается незначительно.

Диагностика

Абсолютным диагностическим критерием НФ2 являются двусторонние невриномы VIII нерва. Также диагноз НФ2 устанавливается при определении у больного, имеющего прямого родственника с данным заболеванием, либо односторонней невриномы VIII нерва, либо сочетания двух или более следующих признаков:

  • нейрофибромы
  • менингиомы (одна или несколько)
  • глиомы (одна или несколько)
  • шванномы, включая спинальные (одна или несколько)
  • ювенильная задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта или помутнение хрусталика

Пятна цвета «кофе с молоком» наблюдаются примерно у 80 % больных НФ2, но диагностического значения не имеют.

Лечение

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха. Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты).

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого.

При наличии других внутричерепных новообразований, показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения.

Нейрофиброматоз – это генетическое заболевание, характерное аномальным ростом клеток-фидеров (шванновских клеток), с образованием мелких и более крупных опухолей.

Опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными. Нейрофиброматоз является относительно редким заболеванием, встречается у 1 из 2500-4000 родившегося ребёнка. Это – аутосомно-доминантное наследственное заболевание. Заболевание, обычно, возникает в 2 основных формах (1 и 2 типа, более старые названия – периферический и центральный).

В большинстве случаев в качестве причины развития заболевания играет роль врожденная мутация, но также возможно развитие недуга в результате возникновения новых мутаций. Диагноз может быть точно определён с помощью генетического анализа.

Поиски истоков проблемы

Нейрофиброматоз является наследственным аутосомно-доминантным заболеванием. Это означает, что при определённой комбинации генов болезнь наследуется от родителей. В случае аутосомно-доминантной наследственности оба пола поражаются заболеванием одинаково часто.

Заболевание передаётся генами, расположенными на неполовых хромосомах – аутосомах (17 хромосома наиболее характерна для нейрофиброматоза 1-го типа, 22 – для 2-го).

Другим, менее распространенным, вариантом является появление новых мутаций. Это означает, что заболевание впервые появляется у человека с образованием новых мутаций. Его родители или другие родственники не страдают этим заболеванием, но сам человек недуг впоследствии передает своим потомкам.

Разновидности заболевания

Нейрофиброматоз делится на 2 основных типа:

  1. Тип НФ1 , также известный, как болезнь фон Реклингхаузена. Заболевание всего возникает в соотношении 1:3000 человек.
  2. Тип НФ2 является более редким явлением, постигает 1-го человека из 25000.

Также выделяют еще 4 типа болезни, но они крайне редки и схема их лечения не отличается от терапии заболевания второго типа.

Оба типа образуют отдельные заболевания, которые имеют различные причины и симптомы.

Симптоматика и проявления

Проявляются оба типа заболевания по-разному и характер клинической картины различен.

Болезнь фон Реклингхаузена

Нейрофиброматоз Реклингхаузена проявляется у детей и имеет следующие симптомы:

  1. Участки кожи характера белого кофе . Светло-коричневые пятна на коже – безболезненные. Пятна в детском возрасте вырастают до 5 мм, в подростковом – увеличиваются в размере до 15 мм.
  2. Веснушки при этом типе возникают в необычных местах, например, в складках кожи.
  3. Доброкачественные опухоли кожи – нейрофибромы . Это – доброкачественные опухоли, растущие под кожей. В детстве – маленькие, с увеличением возраста, как правило, становятся больше. Количество нейрофибром варьируется у каждого человека, у некоторых эти опухоли охватывают всё тело. Некоторые из них вызывают постоянный зуд, изменения формы или нарушение функции конечностей.
  4. Глиома зрительного нерва . Глиома – это доброкачественная опухоль зрительного нерва, вызывающая нарушение зрения, у детей вызывает изменение восприятия цвета.
  5. Узелки Лиша . Представляют собой коричневые пятна на радужной оболочке глаза.
  6. Высокое кровяное давление .
  7. Злокачественные новообразования оболочки периферических нервов . Каждый нерв имеет свою оболочку. Подозрение на злокачественность присутствует, если нейрофиброма вдруг набухает, становится болезненной, появляется слабость, изменения настроения, покалывание в конечностях.

Нейрофиброматоз 2 типа

Первые проявления этого типа нарушения обычно происходят после 20-летнего возраста, у детей младшего возраста заболевание, как правило, не вызывает никаких симптомов.

Среди характерной симптоматики отмечают такие нарушения:

  • потеря слуха, гудение и покалывание в ушах;
  • проблемы с поддержанием равновесия;
  • часто присутствует головокружение и рвота;
  • рост опухолей в ушной области, которые повреждают слух и равновесие нервов, передающих сигналы в мозг.

У некоторых людей растут непосредственно в головном мозге, но не всегда проявляются; речь идёт о доброкачественных новообразованиях. Проблема возникает, когда опухоль вырастает до больших размеров и угнетает окружающие ткани мозга. Это может проявиться головной болью, головокружением, рвотой.

Также могут развиваться , которые могут вызывать:

  • боли в спине;
  • мышечную слабость;
  • покалывание в конечностях, онемение.

Доброкачественные опухоли при НФ2 выглядят, как приподнятое кожное покрытие с диаметром около 2 см.

Проявления редких типов заболевания

Симптомы нейрофиброматоза других типов:

  • заболевание 3 типа характеризуется возникновением ряда нейрофибром кожи, которые могут привести к глиоме зрительного нерва, нейролеммоме и ;
  • 4 тип заболевания является сегментарным, и поражает только одну определённую область кожи;
  • нейрофиброматоз 5 типа характеризуется отсутствием нейрофибром и проявляется наличием лишь тёмных пятен;
  • 6 тип заболевания характерен появлением (как и в случае нейрофиброматоза 2 типа) после 20-летнего возраста. Возникают нейрофимы; недуг наиболее часто является приобретенным.

Диагностические критерии и генетический анализ

При диагностике нейрофиброматоза важно знать, что речь идет о наследственном заболевании с различными проявлениями. На основе этой информации были определены т.н. диагностические критерии, направленные на помощь в «раскрытии» этого заболевания.

Первыми в списке критериев указаны пятна cafe-au-lait («белый кофе»), в отношении которых указано количество 6 штук или больше в размере 5 и более миллиметров. Ещё одна характеристика предполагает наличие 2-х или более нейрофибром, множественные веснушки в складках кожи (в области подмышек и паха) и глиомы зрительного нерва.

Наличие двух и более пятен Лиша и костная дисплазия также играют важную роль в диагностике. И, наконец, не менее важна частота заболевания в семье, особенно, в отношении родителей, братьев и сестёр. Встречаемость вышеуказанных характеристик увеличивается с возрастом пациента.

Чаще всего удаётся диагностировать нейрофиброматоз в детстве, до 4-летнего возраста. Обычно диагноз основывается на типичной клинической картине, но, в случае возникновения сомнений или неопределённости, можно прибегнуть к помощи генетики. При этом для выявления болезни может быть использован анализ ДНК или РНК.

Для этой экспертизы достаточно сбора периферической венозной крови. Когда болезнь возникает у одного из будущих родителей, возможно пренатальное генетическое тестирование, которое часто проводится при амниоцентезе. Кроме того, можно доимплантационно исследовать яйцеклетки или сперму, непосредственно, перед оплодотворением и зачатием ребёнка.

Детское заболевание

Есть 3 различных типа нейрофиброматоза, которые могут развиться у детей. Каждый из них развивается из-за генетического дефекта, присутствующего в генах или возникающего сразу же после зачатия.

Ген нейрофиброматоза 1 типа присутствует в 17-й хромосоме, и увеличивает выработку белка нейрофибромина. Этот белок помогает контролировать рост клеток в нервной системе. Мутация гена НФ1 приводит к потере белка и клетки растут аномально.

Ген НФ2 присутствует в 22-й хромосоме, и оказывает влияние на продукцию белка Мерлина. Мутация НФ2 приводит к потере белка, вследствие чего доходит к неконтролируемому росту клеток в нервной системе.

Ген SMARCB1 присутствует в 22-й хромосоме и является причиной шванноматоза.

Особенности клиники детских типов нарушения

Каждый тип нейрофиброматоза имеет различные признаки и симптомы.

Первый тип заболевания наиболее часто проявляется у ребёнка. Видимые симптомы нейрофиброматоз первого типа у детей включают в себя:

Нейрофиброматоз 2 (НФ2), в основном, поражает уши ребёнка:

  • постепенная потеря слуха;
  • звон в ушах;
  • нарушение равновесия.

В некоторых редких случаях НФ2 может также влиять на спинной мозг и периферийные нервы. Симптомы в этом случае следующие:

  • сильная боль;
  • онемение или слабость в руках или ногах.

Шванноматоз является редчайшей формой нейрофиброматоза, которая редко встречается у маленьких детей. Этот вариант заболевания, обычно, развивается в старшем возрасте и вызывает возникновение новообразований на позвоночнике, черепно-мозговых или периферических нервах.

В случае присутствия этой формы болезни могут проявляться хронические боли в любой части тела.

Чем можно помочь человеку?

Нейрофиброматоз является генетическим заболеванием и, к сожалению, неизлечимым. Образование опухоли происходит на основе врождённых изменений ДНК, и на сегодняшний день нет возможности каким-либо образом повлиять на этот процесс.

Медикаментозное лечение предполагает приём следующих препаратов:

  • Кетотифен;
  • Фенкарол;
  • Тигазон для снижения скорости клеточного деления;

В случае возникновения опухоли, которая беспокоит пациента (присутствует давление в области новообразования из-за врастания в здоровую ткань, происходит закрытие желудочно-кишечного тракта или опухоль представляет собой косметически неприятное явление для человека), она может быть удалена хирургическим путём. Обычно хирург пытается удалить всю опухоль. Однако, нет никакой гарантии, что она не появится где-то в другом месте.

Проблематичными являются опухоли в головном мозге, которые могут угнетать его важные области и вызывать разрушительные осложнения зрения, слуха, двигательной системы, являться триггерами паралича или головных болей.

В области головы кроме открытого хирургического вмешательства путём вскрытия черепа и удаления опухоли, также можно выбрать вариант гамма-ножа, действующего на новообразование излучением. Если доброкачественные опухоли перерастают в злокачественные метастазы, может быть рекомендована химиотерапия, лучевая терапия и другие методы, используемые в онкологии.

Лучевая терапия, как правило, исключается по причине возникновения вторичной злокачественности (создание новой опухоли после облучения). Цель лечения заключается в раннем выявлении болезни с диспансеризацией пациента, регулярных проверках и, в случае необходимости, быстром лечении.

Химиотерапия, обычно, является, первым выбором после хирургического удаления. Костная деформация может быть отрегулирована операционным укреплением или косметической корректировкой.

Все вышеперечисленные методы лечения служат только для улучшения качества жизни, облегчения боли или душевных страданий, но не излечивают от этой болезни полностью.

Для лечения нейрофиброматоза народными средствами целители рекомендуют принимать настойку прополиса (100 г прополиса на 500 мл спирта). Настаивается в течение недели в тёмном месте, после чего следует процедить. Принимать ежедневно 3 раза по 30 капель. Настойку хранить в тёмном месте при комнатной температуре.

Чем опасна болезнь?

Жизнь с нейрофиброматозом, в частности первого типа, является очень стрессовой и хлопотной, поскольку это заболевание оказывает разрушительное влияние на внешний вид. Заболевание оказавает негативное психологическое воздействие, даже, если речь идёт о всего лишь небольшом искажении внешнего вида кожи.

Особенно, это касается подростков, которые очень щепетильно относятся к своей внешности, проявления болезни вызывают чувство стыда и приводят к депрессии и тревоге.

Кроме того, осложнения могут быть более серьёзными: опухолевая ткань начинает расти очень быстро, и её клетки распространяются на другие части тела (метастазирование).

Как не столкнуться с опасным заболеванием?

Профилактические меры в отношении нейрофиброматоза – это непростой вопрос, включающий в себя несколько вариантов. В случае врожденного заболевания, нет никакого известного стопроцентного способа предотвратить его развитие.

Если случаи нейрофиброматоза имеются в семейном анамнезе, то для пары планирующей ребенка, существует возможность генетического анализа. Необходимо создать семейное дерево и пометить всех уже больных лиц.

Хорошо также знать, о каком типе заболевания идет речь и в рамках пренатальной генетической диагностики обследования будущего ребёнка. Преимплантационное генетическое тестирование в состоянии изучить эмбрион до имплантации в матку.

Если речь идет о приобретенном в течение жизни заболевании, теоретически возможно избегать всего, что может оказать влияние на генетику человека (радиация, химические и токсичные вещества и т.д.), но, к сожалению, без гарантии успеха.

Вышеуказанные возможности профилактики болезни могут показаться чем-то сверхъестественным, но, несмотря на это, они несколько ограничены, и не всегда могут предупредить развитие заболевания на 100%.

Нейрофиброматоз (синонимы: нейрокутанная болезнь, синдром Реклингхаузена, факоматоз, болезнь Реклингхаузена, невриноматоз, нейриноматоз центральный и периферический) – наследственное нейроэктодермальное заболевание из группы факоматозов, характеризующееся общим нарушением обмена веществ и возникновением доброкачественных опухолевидных образований (нейрофибром) по ходу нервных стволов либо в местах их разветвлений.

При этой полисиндромной болезни наблюдаются пороки развития нервной системы, костей, кожи, глаз, слуха, ряда внутренних органов, возможны слабоумие или деформация позвоночного столба.

Признаки заболевания немного чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин, хотя эта разница невелика.

Нейрофиброматоз у детей в основном обнаруживается в первые месяцы жизни или в раннем детском возрасте, реже в более позднее время – у подростков в пубертатном периоде либо уже у взрослых людей.

Этиология и патогенез

Практически в половине случаев болезнь Реклингхаузена возникает из-за мутации в 17-й и 22-й хромосомах. Результатом становится перестройка то или иной хромосомы, вернее определенного ее гена, отвечающего за подавление чрезмерного роста клеток, что приводит к недостаточному синтезу некоторых белков либо полной отмене их выработки.

В итоге происходит сбой процессов роста клеток в сторону патологического деления. Нарушается дифференцировка и пролиферация шванновских клеток, меланоцитов, эндоневральных фибробластов. Это является причиной формирования множественных доброкачественных опухолей не только на коже, но и на внутренних органах, а также слизистых.

На остальные 50% случаев приходится врожденная генная аномалия с аутосомно-доминантным типом наследования. Если один из родителей имеет генную мутацию, то вероятность рождения ребенка с врожденным невриноматозом составляет 50%. Если носителями аномалии гена являются оба родителя, риск рождения ребенка с нейриноматозом возрастает до 66,7%.

Опухолевые образования на коже состоят из пигментных клеток и соединительной ткани. Вдоль нервных стволов формируются неврофибромы либо невриномы, которые произрастают из оболочек нервов. Опухоли разных размеров появляются на внутренних органах, в том числе паренхиматозных.

Поражение печени обусловлено появлением на коже пигментных пятен, жировых бляшек, расширенных в виде кист сосудов.

Поражение обоих глаз при факоматозе сетчатки проявляется возникновением на радужке пигментных пятен – гамартом (узелков Лиша), что приводит к сильному снижению зрения.

Классификация

Всего насчитывается 7 форм или типов болезни.

Основные типы нейрофиброматоза:

  1. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1), или периферическая форма – классический тип заболевания, выявляемый у одного из 3–4 тыс. новорожденных. В основе патологического процесса лежит поломка гена, находящегося в 17-й хромосоме.
  2. Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2), известный как центральная форма, диагностируется в 10 раз реже, чем 1 тип, то есть у каждого 50 тыс. новорожденного. За развитие заболевания отвечает аномалия гена, картированного в 22-й хромосоме.

Среди других типов стоит отметить нейрофиброматозы 3 и 4 типа, являющиеся редко встречающейся формой болезни, характеризующейся формированием двухсторонних невром слухового нерва, нейрофибромами на ладонях, пигментацией кожи в виде относительно больших пятен, имеющих цвет кофе с молоком, опухолями из арахноидального эндотелия, но без гамартом на радужке.

Клинические проявления

Симптомы нейрофиброматоза многообразны. Особенностью болезни является последовательность возникновения проявлений относительно возраста пациента. После рождения и в последующие несколько лет возможно наличие только крупных пятен и подкожных нейрофибром. В более позднем возрасте (от 5 до 17 лет) возможна деформация скелета, другие выраженные признаки нейрофиброматоза.

Первым признаком болезни является появление пигментных пятен на теле. Родителей должны насторожить обнаруженные у ребенка пятнышки на коже, похожие на веснушки, но располагающиеся в нехарактерных местах: в подмышечных впадинах или области паха, под коленками, на конечностях, шее. Нередко их диаметр составляет 1,5 см и более. Безболезненные пигментированные пятна окрашены молочно-кофейный цвет, хотя могут встречаться синюшные, фиолетовые и даже депигментированные участки.

Второй характерный признак – развитие множества неврином и нейрофибром периферических нервов, возникающих при периферической форме нейрофиброматоза. Опухоли, подобные грыжевым выпячиваниям, локализуются на коже и/или под кожей туловища, конечностей, лица, головы, шеи. Представляют собой округлые подвижные узелки, иногда на ножке, размером от 1–2 см, в отдельных случаях масса гигантских нейрофибром доходит до 2 кг и более.

Каждое образование окрашено интенсивнее, чем кожа вокруг него. Имеет или плотную, или мягкую консистенцию. На верхушке опухоли возможен рост волос. При надавливании на такую опухоль палец проваливается «в пустоту». Как правило, подкожные нейрофибромы достаточно твердые, болезненные при пальпации. Они разрастаются по ходу проксимальных ветвей нервов.

Кожные нейрофибромы затрагивают дистальные нервные ветви, располагаются на поверхности кожи, напоминая маленькие кнопки. Плексиформные опухоли наиболее опасны, так как они формируются крупные нервные стволы, прорастая в толщу костей, мышц и во внутренние органы. Такие нейрофибромы больших размеров сдавливают органы, приводят к деформации скелета. У больных нейрофиброматозом 1 типа высок риск малигнизации (озлокачествления клеток) опухолевых образований в нейрофибросаркомы, опухоли Вильмса, ганглиоглиомы и т. д.

Появление и рост опухолей сопровождается субъективными ощущениями, такими как покалывание кожи, зуд, «беганье мурашек», другие виды нарушения чувствительности. Гормональная перестройка в организме во время гестации и после родов, в пубертатный и постклимактерический периоды, а также тяжелые травмы, перенесенные заболевания стимулируют рост и увеличение количества нейрофибром.

Другой важный для диагностики признак – узелки Лиша, или гамартомы на радужке глаз. Выявляются у 94% пациентов с болезнью Реклингхаузена на сетчатке глаз в виде маленьких пигментных пятен желтовато-коричневого цвета.

Появление опухолей зрительного нерва, нарушающих работу зрительного анализатора, провоцирует развитие экзофтальма, глаукомы, в итоге приводя к частичной потере зрения. Формирование неврином из шванновских клеток, образующих миелиновую оболочку слухового нерва, приводит к двухсторонней потере слуха.

Нарушения зрения характерны для НФ1, а слуха – для НФ2. Рост невриномы на терминальных ветвях стволов нервов затрудняет отток лимфы, заканчиваясь развитием лимфедемы, проявляющейся увеличением объема конечности – «слоновостью».

При центральной форме болезни поражение черепно-мозговых нервов и спиномозговых корешков происходит за счет появления глиом и менингиом. Клиническая симптоматика поражения нервной системы зависит от размера образований, степени сдавления ими головного либо спинного мозга. Может отмечаться потеря чувствительности или речи, нарушение равновесия при сохранении двигательной функции, наблюдаться проявления поражения лицевых нервов.

Часто нейриноматоз сочетается с асимметрией черепа либо конечностей, сколиозом и другими аномалиями развития скелета. Также возможна умственная отсталость, гинекомастия , эпилептические припадки, преждевременное половое созревание. Вследствие поражения сосудов развивается артериальная гипертензия, клеточная гиперплазия мелких сосудов внутренних органов и мозга, стеноз легочной и почечной артерий.

Нейрофиброматоз Реклингхаузена 3 типа отличается от 1 и 2 типа наличием нейрофибром на ладонях. Для 4 типа характерно большое количество кожных опухолей, для 5 типа (сегментарного) – нейрофибром и/или пигментированных пятен, а для 6 – наличие только пигментных пятен при отсутствии опухолевых образований, которые появляются во взрослом возрасте – после 20 лет.

Видео

Диагностика нейрофиброматоза

Для подтверждения диагноза важно физикальное обследование пациента, включающее визуальный осмотр, пальпацию, аускультацию, сбор анамнеза с дальнейшим анализированием имеющейся клинической картины.

Для установки диагноза нейрофиброматоза 1 типа необходимо не менее двух нижеперечисленных диагностических критериев:

  • наличие не менее 5 или 6 пигментных зон, диаметром < 5 мм у маленьких детей и < 15 мм у взрослых;
  • большое скопление маленьких пятен в паховой и/или подмышечной области;
  • единичная плексиформная нейрофиброма либо две и более кожных или подкожных опухолей;
  • обнаружение медленно развивающейся глиомы зрительного нерва;
  • наличие двух и более гамартом радужки;
  • выраженные костные деформации;
  • выявленный невриноматоз у одного из близких родственников.

Подозрение на болезнь Реклингхаузена II типа возникает при обнаружении двух и более следующих признаков:

  • одна или несколько нейрофибром;
  • более одной менингиомы и такого же количества глиом;
  • наличие одной и более шванномы, в том числе спинальной;
  • помутнение хрусталика;
  • обнаружение ювенильной задней субкапсулярной катаракты.

Диагноз окончательно устанавливается по результатам этих исследований:

  • МРТ или КТ позвоночного столба, головного мозга, внутренних органов. Эти обследования необходимы для определения точной локализации и размеров опухолей.
  • рентгенография черепа или позвоночника делается для выявления аномалий скелета;
  • методики диагностики остроты слуха:
  • тест Вебера;
  • аудиометрия;
  • электрокохлеография;
  • импедансометрия.
  • лабораторная диагностика, включающая исследования крови, а также для исключения малигнизации опухолей гистологию биоптата.

После консультации офтальмолога вероятно потребуется ряд профильных исследований:

  • оптическая когерентная томография;
  • офтальмоскопия;
  • биомикроскопия и т. д.

Лечение нейрофиброматоза

Пока, к сожалению, болезнь является неизлечимой. Но приостановить процесс, исправить косметические дефекты возможно. Схема симптоматического лечения подбирается индивидуально для каждого больного и зависит от его возраста, выраженности симптоматики, типа нейрофиброматоза, размера и количества опухолей.

Медикаментозная терапия предусматривает назначение препаратов, восстанавливающих обменные процессы в организме, регулирующих скорость деления клеток. С этой целью показан прием кетотифена, фенкарола, тигазона, аевита, а также инъекции лидазы.

Опухоли крупных размеров, особенно сдавливающие соседние органы и ткани подлежать хирургическому удалению. Объем операции определяется исходя из месторасположения, размеров, количества опухолевых образований, оценки степени нарушений функций, возраста пациента. Если требуется удаление вестибулярных шванном, но имея большие размеры они растут медленно, то во избежание развития полной глухоты после операции возможно удаление только части образования либо отказ от операции.

Для коррекции внешних дефектов широко используется пластическая хирургия, значительно облегчающая жизнь больным. Альтернативой хирургическому лечению является лазерная терапия, эффективная при устранении кожных нейрофибром небольших размеров (точечных). Под воздействием лазера доброкачественное новообразование, размягчаясь, становится желеобразным. После его удаления на коже остается еле заметный рубец, после лечения косметическими средствами становящийся незаметным.

Применение радиотерапии предусматривает воздействие излучения на клетки опухолей для блокировки их роста и деления. Такое лечение нейрофиброматоза показано при множественных нейрофибромах, а также в сочетании с курсами химиотерапии при их озлокачествлении.

237.72 237.72 OMIM 101000 eMedicine neuro/496 radio/475 radio/475 neuro/496 radio/475 radio/475 MeSH D016518 D016518

Нейрофиброматоз II (второго) типа (НФ2) - наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека.

Эпидемиология

Нейрофиброматоз II типа встречается у 1 из 50 тысяч новорожденных .

Этиология

Ген НФ2 локализуется на длинном плече 22 хромосомы (22q12) и кодирует синтез супрессора опухолевого роста - белка мерлина или шванномина. Свойства и структура мерлина очень близки к трём гомологичным белкам - эзрину, радиксину и моэзину (откуда он и получил своё название M oezin E zrin R adixin L ike proteIN ). Все эти белки функционируют как мембранные организаторы и обеспечивают в первую очередь построение и функционирование клеточного скелета (системы микротрубочек). Наибольшее значение данные белки имеют в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения .

Мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне не проявляется, так как аллельный ген производит РНК для синтеза достаточного для нужд клетки белка. При его повреждении (в «результате второго генетического события») синтез нормального мерлина в клетке прекращаеся, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост .

Клиническая картина

Возникающие при нейрофиброматозе II типа опухоли - доброкачественные, но более биологически агрессивные по сравнению с новообразованиями при нейрофиброматозе I типа . Вероятность развития ассоциированных злокачественных опухолей у больных с НФ2 увеличивается незначительно .

Диагностика

Абсолютным диагностическим критерием НФ2 являются двусторонние невриномы VIII нерва . Также диагноз НФ2 устанавливается при определении у больного, имеющего прямого родственника с данным заболеванием, либо односторонней невриномы VIII нерва, либо сочетания двух или более следующих признаков :

  • менингиомы (одна или несколько)
  • глиомы (одна или несколько)
  • шванномы, включая спинальные (одна или несколько)
  • ювенильная задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта или помутнение хрусталика

Пятна цвета «кофе с молоком» наблюдаются примерно у 80 % больных НФ2, но диагностического значения не имеют .

Лечение

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха. Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты).

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого.

При наличии других внутричерепных новообразований, показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения.

Примечания